Fertilizantes radicularesde liberacion controladda *

Tipos de abonos y fertilizantes

DEFINICIONES

1. Macroelementos: este grupo incluye a los macroelementos primarios (nitrógeno, fósforo y potasio) y a los secundarios (calcio, magnesio y azufre).

2. Microelementos: cada uno de los elementos químicos siguientes: boro, cloro, cobalto, cobre, hierro, manganeso, molibdeno y cinc.

3. Fertilizante o abono : cualquier sustancia orgánica o inorgánica, natural o sintética que aporte a las plantas uno o varios de los elementos nutritivos indispensables para su desarrollo vegetativo normal.

4. Fertilizante o abono mineral: todo producto desprovisto de materia orgánica que contenga, en forma útil a las plantas, uno o más elementos nutritivos de los reconocidos como esenciales al crecimiento y desarrollo vegetal.

5. Fertilizante o abono mineral simple: producto con un contenido declarable en uno solo de los macroelementos siguientes: nitrógeno, fósforo o potasio.

6. Fertilizante o abono mineral complejo: producto con un contenido declarable de más de uno de los macroelementos siguientes: nitrógeno, fósforo o potasio.

7. Fertilizante o abono orgánico: el que procediendo de residuos animales o vegetales, contenga los porcentajes mínimos de materia orgánica y nutrientes, que para ellos se determinen en las listas de productos que sean publicadas por el Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación.

8. Fertilizante o abono organo-mineral: producto obtenido por mezcla o combinación de abonos minerales y orgánicos.

9. Fertilizante o abono mineral especial: el que cumpla las características de alta solubilidad, de alta concentración o de contenido de aminoácidos que se determine por el Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación.

10. Corrector de carencia de microelementos: el que contiene uno o varios microelementos y se aplica al suelo o a la planta para prevenir o corregir deficiencias en su normal desarrollo.

11. Enmienda mineral: cualquier sustancia o producto mineral, natural o sintético, capaz de modificar y mejorar las propiedades y las características físicas, químicas, biológicas o mecánicas del suelo.

12. Enmienda orgánica: cualquier sustancia o producto orgánico capaz de modificar o mejorar las propiedades y las características físicas, químicas, biológicas o mecánicas del suelo.

13. Riqueza o concentración de un abono: contenido en elementos fertilizantes asimilables por las plantas. Para un determinado elemento, se expresa en tanto por ciento de unidades fertilizantes. La legislación establece unas cantidades mínimas para poder considerar que un determinado producto contiene el elemento en cuestión. En España, el contenido de cada uno de los elementos que determinan la riqueza garantizada de cada producto, se expresa de la siguiente forma y en el siguiente orden:

-N, para todas las formas de nitrógeno.

-P 2 O 5, para todas las formas de fósforo.

-K 2 O, para todas las formas de potasio.

-CaO, para todas las formas de calcio.

-MgO, para todas las formas de magnesio.

-SO 3 , para todas las formas de azufre.

-B, para todas las formas de boro.

-Cl, para todas las formas de cloro.

-Co, para todas las formas de cobalto.

-Cu, para todas las formas de cobre.

-Fe, para todas las formas de hierro.

-Mn, para todas las formas de manganeso.

-Mo, para todas las formas de molibdeno.

-Zn, para todas las formas de cinc.

Factor de conversión entre cada elemento y la forma indicada.

14. Concentración de un abono compuesto o contenido útil de un abono: suma de la riqueza de los elementos que lo componen. En los abonos simples equivale a la riqueza. Según este concepto los fertilizantes se clasifican en: fertilizantes de baja concentración (concentración < 35 %) y fertilizantes de alta concentración (concentración ³ 35 %).

15. Equilibrio de un abono compuesto: relación existente entre los elementos que lo componen. Para su cálculo normalmente se toma como referencia el nitrógeno, dividiendo cada riqueza por la correspondiente al nitrógeno.

ESTADO FÍSICO Y PROPIEDADES QUÍMICAS

El estado físico en que se presenta un abono, que puede ser sólido, líquido y gaseoso. Juega un papel importante en las condiciones de utilización y la eficacia del abono, ya que tanto la homogeneidad de la distribución como su integración más o menos completa en el suelo, van a depender de dicha presentación.

Los abonos sólidos son los de mayor uso en España y suelen presentarse en las siguientes formas:

a) Abonos en polvo, con grado de finura variable según el tipo de fertilizante. Normalmente no son aconsejables, ya que su manejo resulta molesto, entorpecen el funcionamiento de la máquinas y sufren pérdidas en la manipulación. Sin embargo, esta forma sin puede ser apropiada cuando la solubilidad en agua es escasa o nula, y resulta idónea en los casos en los que el abono se mezcla íntimamente con el suelo.

b) Abonos granulados. Aquéllos en los que al menos el 90 % de las partículas presentan un tamaño de 1-4 mm. Esta presentación permite un manejo más cómodo, un mejor funcionamiento de las abonadoras, una dosificación más exacta y una distribución sobre el terreno más uniforme.

c) Abonos cristalinos, que facilitan la manipulación y distribución.

d) Abonos perlados ( prill ). Mediante el sistema de pulverización en una torre de gran altura, se obtienen esferas de tamaño muy uniforme, al solidificarse las gotas durante la caída.

e) Abonos macrogranulados. Constituidos por grandes gránulos, de 1-3 cm de diámetro e incluso mayores, de liberación progresiva de los elementos nutritivos.

Dentro de los fertilizantes líquidos , los tipos más característicos son los siguientes:

a) Suspensiones . Gracias a la utilización de arcillas dispersas en el agua pueden mantenerse soluciones sobresaturadas de alguna sal (generalmente cloruro potásico) para alcanzar concentraciones totales elevadas en forma líquida. Para mantener las suspensiones se requiere una agitación periódica.

b) Soluciones con presión: soluciones acuosas de nitrógeno en las que participa como componente el amoníaco anhidro con concentración superior a la que se mantiene en equilibrio con la presión atmosférica. Para su aplicación se requieren equipos especiales que soporten la presión adecuada.

c) Soluciones normales o clara sin presión: soluciones acuosas que contienen uno o varios elementos nutritivos disueltos en agua.

Los abonos líquidos ofrecen las siguientes ventajas respecto a los sólidos:

- Su manejo es totalmente mecanizable.

- Se alcanza un gran rendimiento en la aplicación.

- Se consigue una gran uniformidad en la distribución sobre el terreno.

Entre los abonos gaseosos únicamente se emplea el amoníaco anhidro, que es una gas a la temperatura y presión normal. Para que pase a estado líquido y facilitar el almacenaje y el transporte, se comprime y vuelve a transformarse en gas cuando se inyecta en el suelo.

Las propiedades químicas de los fertilizantes determinan tanto su comportamiento en el suelo, como  su manipulación y conservación. Destacan las siguientes:

a) Solubilidad . La solubilidad en agua o en determinados reactivos es determinante sobre el contenido o riqueza de cada elemento nutritivo en un fertilizante concreto.

b) Reacción del fertilizante sobre el pH del suelo. Viene determinada por el índice de acidez o basicidad del fertilizante, que se corresponde con la cantidad de cal viva que es necesaria para equilibrar el incremento de acidez del suelo (fertilizantes de reacción ácida) o producir un incremento de pH equivalente (fertilizantes de reacción básica).

c) Higroscopicidad : capacidad de absorber agua de la atmósfera a partir de un determinado grado de humedad de la misma. Esta absorción puede provocar que una parte de las partículas se disuelvan, con lo que se deshace la estructura física del fertilizante. Generalmente, cuanto mayor es la solubilidad del fertilizante en agua, mayor es su higroscopicidad. Esta absorción puede provocar que una parte de las partículas se disuelvan, con lo que se deshace la estructura física del fertilizante.

CLASIFICACIÓN (ESPAÑA - Real Decreto 5 febrero 1988, sobre fertilizantes y afines).

ABONOS MINERALES CON ELEMENTOS PRINCIPALES (SÓLIDOS)

ABONOS SIMPLES

- ABONOS NITROGENADOS

a) Nitrato de calcio . Producto obtenido químicamente que contiene como componente esencial nitrato cálcico y ocasionalmente nitrato amónico. Su fórmula química es: 5 [ Ca(NO 3 ) 2 .2H 2 O ] .NH 4 NO 3 (peso molecular de 1080,5). Por tanto, este fertilizante aporta una parte de nitrógeno en forma amoniacal, que puede despreciarse en cultivos en suelo o enarenado, en los que puede considerarse como Ca(NO 3 ) 2 , pero que es conveniente considerar en cultivos sin suelo. Se emplea básicamente como fuente de calcio, pero además aporta nitrógeno.

b) Nitrato de magnesio . Producto obtenido químicamente, que se compone esencialmente de nitrato magnésico hexahidratado. Su fórmula química es: Mg(NO 3 ) 2 .6H 2 O (peso molecular 256,3). Se emplea para suministrar magnesio cuando no es limitante el aporte de nitrógeno.

c) Nitrato amónico . Producto obtenido químicamente, que contiene como componente esencial nitrato amónico. Su fórmula química es: NH 4 NO 3 (peso molecular de 80). Aporta nitrógeno tanto en forma nítrica como amoniacal. Se emplea frecuentemente en la fertirrigación de cultivos en suelo, aunque en los cultivos sin suelo también se utiliza en las etapas de rápido crecimiento para evitar excesivos aumentos del pH de la solución drenada.

d) Sulfato amónico . Producto obtenido químicamente que contiene como componente esencial sulfato amónico. Su fórmula química es: (NH 4 ) 2 SO 4 (peso molecular de 132). Es un fertilizante típico para abonado de fondo que se emplea con el fin de evitar la lixiviación del nitrógeno. No obstante, dada su gran solubilidad en agua, también se utiliza como fuente de azufre en la fertirrigación de cultivos en suelo o enarenado.

e) Nitrato de Chile . Producto preparado a partir de caliche, que contiene como componente esencial nitrato sódico.

g) Urea . Producto obtenido químicamente que contiene como componente esencial diamida carbónica (carbamida).

h) Otros : nitrato cálcico y magnésico, nitrato de sodio, cianamida cálcica nitrada, sulfonitrato de amonio o nitrosulfato amónico, sulfonitrato de magnesio o nitrosulfato magnésico, abonado nitrogenado con magnesio, crotonilidendiurea, isobutilidendiurea, urea formaldehído, abono nitrogenado que contiene crotonoilidendiurea, abono nitrogenado que contiene isobutilidendiurea, abono nitrogenado que contiene urea formaldehído, sulfato amónico con inhibidor de la nitrificación (diciandiamida), nitrosulfato amónico con inhibidor de la nitrificación (diciandiamida) y sulfato amónico-urea.

- ABONOS FOSFATADOS

a) Superfosfato normal o superfosfato simple . Producto obtenido por reacción del fosfato mineral triturado con ácido sulfúrico y que contiene como componentes esenciales fosfato monocálcico y sulfato de calcio.

b) Superfosfato concentrado . Producto obtenido por reacción del fosfato mineral triturado con ácido sulfúrico y ácido fosfórico y que contiene como componentes esenciales fosfato monocálcico y sulfato de calcio.

c) Superfosfato triple . Producto obtenido por reacción del fosfato mineral triturado con ácido fosfórico y que contiene como componente esencial fosfato monocálcico.

d) Otros : escorias de desfosforación (fosfatos Thomas, escorias Thomas), fosfato natural parcialmente solubilizado, fosfato precipitado bicálcico dihidratado, fosfato calcinado, fosfato aluminocálcico, fosfato natural blando.

- ABONOS POTÁSICOS

a) Sulfato potásico . Producto obtenido químicamente a partir de las sales de potasio y que contiene como componente esencial sulfato potásico. Su fórmula química es: K 2 SO 4 (peso molecular de 174,3). Normalmente se emplea como fuente de potasio, cuando éste no se puede aportar como nitrato potásico, con objeto de no sobrepasar los niveles de nitrógeno establecidos.

b) Cloruro potásico . Producto obtenido a partir de sales potásicas en bruto y que contienen como componente esencial cloruro potásico.

c) Otros : sal potásica en bruto, sal potásica en bruto enriquecida, cloruro potásico con sal de magnesio, sulfato potásico con sal de magnesio, kieserita con sulfato potásico.

ABONOS COMPUESTOS

- ABONOS NPK

a) Abono NPK . Producto obtenido químicamente o por mezcla, sin incorporación de materia orgánica fertilizante de origen animal o vegetal.

b) Abono NPK que contiene crotonilidendiurea, isobutilidendiurea o urea formaldehído , según los casos. 

- ABONOS NP

a) Abono NP . Producto obtenido químicamente o por mezcla, sin incorporación de materia orgánica fertilizante de origen animal o vegetal. En las primeras etapas de crecimiento del cultivo, es de uso muy común el fosfato monoamónico , cuya fórmula química es: NH 4 H 2 PO 4 (peso molecular de 115).

b) Abono NP que contiene crotonilidendiurea o urea formaldehído , según los casos.

- ABONOS NK

a) Abono NK . Producto obtenido químicamente o por mezcla, sin incorporación de materia orgánica fertilizante de origen animal o vegetal. Es de uso muy común el nitrato potásico, cuya fórmula química es KNO 3 (peso molecular de 101,1). Este abono es la principal fuente de potasio en fertirrigación y además aporta nitrógeno, siendo especialmente importante en aguas de baja calidad agronómica.

b) Abono NK que contiene crotonilidendiurea, isobutilidendiurea o urea formaldehído , según los casos.

- ABONOS PK

a) Abono PK . Producto obtenido químicamente o por mezcla, sin incorporación de materia orgánica fertilizante de origen animal o vegetal. Es de uso muy común el fosfato monopotásico en fertirrigación, cuya fórmula química es KH 2 PO 4 (peso molecular de 136,1). Este abono se emplea básicamente como fuente de fósforo, aunque también suministra potasio, en aguas con pocos bicarbonatos en las que no se puede aplicar todo el fósforo como ácido fosfórico.

ABONOS MINERALES CON ELEMENTOS PRINCIPALES (LÍQUIDOS)

- ABONOS SIMPLES

a) Abonos obtenidos químicamente y por disolución acuosa : solución de abono nitrogenado, solución de nitrato amónico-urea, solución de nitrato magnésico.

b) Productos obtenidos por disolución en agua: solución de nitrato cálcico.

c) Productos obtenidos químicamente o por dilución en agua : solución de abono nitrogenado con urea formaldehído.

d) Productos obtenidos químicamente o por suspensión en agua : suspensión de abono nitrogenado con urea formaldehído.

e) Productos obtenidos por vía química : solución amoniacal, amoníaco anhidro, solución de nitrato amónico y amoníaco con o sin urea, ácido nítrico, solución ácida de abono nitrogenado con azufre. La fórmula química del ácido nítrico es HNO 3 (peso molecular de 63) y se trata de un ácido fuerte cuya principal función, aparte de suministrar nitrógeno al cultivo, es la de acidificar el agua de riego, para conseguir un pH óptimo de 5,5-6. Para ello, en los sistemas de fertirrigación más sofisticados, es frecuente que se inyecte desde un depósito independiente al resto de fertilizantes, controlándose dicha inyección mediante lecturas de un pH-metro, hasta alcanzar el valor deseado. La reducción del pH del agua tiene lugar por la destrucción de los bicarbonatos según la siguiente reacción:

HCO 3 - + H + - > H 2 O + CO 2

Cuando en el agua de riego quedan aproximadamente 0,5 mmol.l -1 de bicarbonatos, el pH se sitúa en torno a 5,5-5,8, por lo que a la hora de realizar cálculos de abonado, se debe dejar esa cantidad sin neutralizar, ya que a partir de ese punto se produce una bajada brusca de pH con pequeñas adiciones de ácido. En caso de presencia de carbonatos (CO 3 2- ), es necesaria la adición de 2 moles de ácido por cada mol de carbonatos.

La acidificación del agua de riego no sólo conviene para favorecer la asimilación de los distintos nutrientes, sino también para prevenir la formación de ciertos precipitados a pH elevado (foafatos de hierro o calcio, carbonatos, etc.), que pueden provocar precipitaciones en las instalaciones de riego.

El ácido nítrico también se emplea en los tratamientos de limpieza de las instalaciones de riego por goteo, que suelen realizarse en algunos cultivos al finalizar la campaña agrícola, con objeto de eliminar los microorganismos, precipitados y sedimentos sólidos que hayan podido atravesar los filtrod de la instalación. Con dicho fin, se dejan llenar de agua las tuberías de riego y, una vez alcanzada la presión de trabajo, se mantiene la instalación con agua a pH 2 durante una hora aproximadamente. Posteriormente, ala mayor presión posible, se abren los extremos de las tuberías primarias hasta que salga el agua limpia; se cierran y se realiza la misma operación con el resto de tuberías y ramales portagoteros. En los casos en los que no es posible el control del pH del agua, se suele inyectar una cantidad aproximada de 4 litros por cada 1000 m 2 de ácido nítrico y se detiene el suministro cuando empieza a salir la solución por los goteros, manteniendo así la instalación durante 15 minutos, trancurridos los cuales, se realiza un lavado con agua sola para eliminar las posibles inscrustaciones.

Características de los preparados comerciales de ácido nítrico

f) Producto obtenido por ataque ácido de la roca fosfórica : ácido fosfórico. Su fórmula química es: H 3 PO 4 (peso molecular de 98). Al igual que el ácido nítrico, interviene en la destrucción de los bicarbonatos. También se emplea como fuente de fósforo tanto en cultivos en suelo o en enarenado como en cultivos sin suelo.

Características de los preparados comerciales de ácido fosfórico

     Características de los fertilizantes más usados

ABONOS COMPUESTOS

a) Solución de abono NPK . Producto obtenido químicamente y por disolución en el agua, en forma estable a la presión atmosférica, sin incorporación de materia orgánica fertilizante de origen animal o vegetal.

b) Suspensión de abono NPK . Producto en forma líquida cuyos elementos fertilizantes proceden de sustancias tanto en suspensión como disueltas en el agua, sin incorporación de materia orgánica fertilizante de origen animal o vegetal.

c) Solución de abono NP . Producto obtenido químicamente y por disolución en el agua, en forma estable a la presión atmosférica, sin incorporación de materia orgánica fertilizante de origen animal o vegetal.

d) Suspensión de abono NP . Producto en forma líquida cuyos elementos fertilizantes proceden de sustancias tanto en suspensión como disueltas en el agua, sin incorporación de materia orgánica fertilizante de origen animal o vegetal.

e) Solución de abono NK . Producto obtenido químicamente y por disolución en el agua, en forma estable a la presión atmosférica, sin incorporación de materia orgánica fertilizante de origen animal o vegetal.

f) Suspensión de abono NK . Producto en forma líquida cuyos elementos fertilizantes proceden de sustancias tanto en suspensión como disueltas en el agua, sin incorporación de materia orgánica fertilizante de origen animal o vegetal.

g) Solución de abono PK . Producto obtenido químicamente y disuelto en el agua, sin incorporación de materia orgánica fertilizante de origen animal o vegetal.

h) Suspensión de abono PK . Producto en forma líquida cuyos elementos fertilizantes proceden de sustancias tanto en suspensión como disueltas en el agua, sin incorporación de materia orgánica fertilizante de origen animal o vegetal

ABONOS MINERALES CON ELEMENTOS SECUNDARIOS (ABONOS QUE CONTIENEN CALCIO, MAGNESIO O AZUFRE COMO ELEMENTO FUNDAMENTAL)

a) Sulfato de magnesio . Producto que contiene como componente esencial sulfato de magnesio con siete moléculas de agua (MgSO 4 .7H 2 O; peso molecular de 246,3). Es la fuente de magnesio más utilizada.

b) Solución de cloruro de magnesio . Producto obtenido mediante disolución en agua de sulfato de magnesio de origen industrial.

c) Sulfato de calcio . Producto de origen natural o industrial que contiene sulfato cálcico con diferentes grados de hidratación.

d) Solución de cloruro de calcio . Solución de cloruro cálcico de origen industrial.

e) Azufre elemental . Producto de origen natural o industrial más o menos refinado.

f) Otros : kieserita, hidróxido de magnesio, suspensión de hidróxido de magnesio, solución de cloruro de magnesio.

ABONOS MINERALES CON MICROELEMENTOS

Se denominan micronutrientes u oligoelementos a aquellos elementos nutritivos que, siendo esenciales, son utilizados por las plantas en cantidades relativamente bajas. Los de naturaleza metálica (Fe, Mn, Cu y Zn) están presentes en suelos y sustratos principalmente como óxidos o hidróxidos u otras sales bastantes insolubles a pH básicos o alcalinos. El boro (B) y el molibdeno (Mo) son necesarios en cantidades aún menores, son más solubles y su presencia depende del contenido en el agua de riego u otros materiales aportados (ej: materia orgánica). Su rango de normalidad es muy estrecho, por lo que hay que vigilar su aporte, tanto por defecto como por exceso.

El cloro es requerido en bajas concentraciones por la planta, aunque generalmente se halla en cantidad más que suficiente en el agua de riego y en los fertilizantes utilizados habitualmente.

En riego localizado por goteo se hace imprescindible la aplicación de micronutrientes, debido a que las raíces de las plantas exploran un volumen de suelo limitado por el bulbo del gotero, cuyo contenido en oligoelementos puede ser insuficiente.

Tradicionalmente se empleaban al final de riegos puntuales durante períodos de elevados requerimientos, pero actualmente, conocida su importancia, se tiende a aportarlos como un fertilizante más e incluso buscando un equilibrio nutritivo de forma similar a como se realiza en hidroponía. No obstante, cualquiera que sea la forma de aplicación, conviene aportarlos en pequeñas dosis y con frecuencia.

Por otro lado, es frecuente que se produzcan interacciones entre los micronutrientes, por lo que resulta aconsejable fertirrigar con todos ellos a la vez, para evitar posibles desequilibrios.

Puede prepararse la solución madre de oligoelementos de forma independiente al resto de fertilizantes o bien mezclarse con abonos que incorporen nitratos, siempre que se añadan antes que estos, excepto con el ácido nítrico, ya que por su bajo pH puede provocar su destrucción. En caso de aguas con pH elevado, conviene acidificar.

Los fertilizantes que incorporan micronutrientes no sólo deben ser solubles, al igual que en el caso de los macronutrientes, sino que además deben ser estables a los valores de pH del medio de cultivo. Así, en suelos de carácter básico los microelementos metálicos precipitan rápidamente hacia formas insolubles no asimilables por la planta, si se aportan en forma mineral, por lo que habría que recurrir al empleo de quelatos. Un quelato es un compuesto químico constituido por una molécula de naturaleza orgánica, que rodea y se enlaza por varios puntos a un ión metálico, protegiéndolo de cualquier acción exterior, de forma que evita su hidrólisis y precipitación. Existen numerosos tipos de quelatos autorizados:

-EDTA: Ácido Etilén-Diamino-Tetraacético.

-DTPA: Ácido Dietilén-Triamino-Pentaacético.

-HEDTA ó HEEDTA: Ácido Hidroxi-Etilén-Diamino-Triacético.

-EDDHA: Ácido Etilén-Diamino Di-orto-Hidroxi-fenil-acético.

-EDDHMA: Ácido Etilén-Diamino Di-orto-Hidroxi-para-Metil-fenil-acético.

-EDDCHA: Ácido Etilén-Diamino Di-orto-Hidroxi-para-Carboxi-fenil-acético.

La eficacia de dichos quelatos es función de su capacidad para mantener el ión en disolución, disponible para la planta. Su estabilidad en el medio depende tanto de las concentraciones de calcio y CO 2 en éste, como de su pH. Esto se justifica por el papel competidor que ejerce el ión calcio con respecto al ión quelatado, que puede desplazar dicho quelato. Sin embargo, el CO 2 al disolverse, da lugar a la formación del ión bicarbonato, que posteriormente puede precipitar calcio en forma de carbonato cálcico, disminuyendo la competencia de este último, así como el pH. Dicha reducción del pH aumenta la estabilidad de los quelatos, mientras que valores elevados provocan su descomposición y, por tanto, disminuyen su eficacia.

Bajo condiciones de pH elevado el hierro suele aplicarse quelatado con EDDHA, debido a su mayor estabilidad ante estas condiciones. No obstante, existen distintos isómeros posicionales, para-para, para-orto u orto-orto, siendo este último el único reconocido por la normativa comunitaria y española.

Otro aspecto a tener en cuenta para el uso de quelatos es su reactividad frente a los sustratos. La reactividad de los quelatos con grupos fenólicos, como orto Fe-EDDHA, no viene motivada tanto por la competencia de iones sino por la posibilidad de ser retenidos en el suelo por óxidos amorfos o materia orgánica, lo cual dificulta el transporte de hierro hacia la superficie radicular, disminuyendo su eficacia. Dicha retención depende del pH, siendo superior a bajos valores de pH, por lo que se recomienda su uso para sustratos a pH superiores a 6 ó 6,5.

En el caso de los sustratos mixtos como el “enarenado”, el quelato interacciona con todos los materiales con los que entra en contacto, debiendo tener presente la reactividad de cada uno de ellos. No obstante, son la capa orgánica y el suelo arcillosos los que más influyen en la reactividad del sustrato. Cuando la capa orgánica está neutralizada, el Fe-EDDHA o quelatos similares, son los que podrán aportar más hierro a las plantas, pero si el pH es ácido habrá que aportar Fe-DPTA o Fe-EDTA, aunque pueden precipitar en la línea de goteo o cuando entran en contacto con un suelo calizo de la capa inferior. Sin embargo, aunque la arena de la capa superior sea caliza, suele ser poco reactiva, por lo que su influencia será escasa.

Con respecto al boro y al molibdeno, no se dispone de quelatos, ya que su estructura química impide su formación, por lo que en caso de no estar presente en cantidades suficientes en el agua de riego, se aplicarán en forma de compuestos inorgánicos (ácido bórico y borax, para el boro y molibdatos amónico y sódico, para el molibdeno) o enlazados a moléculas orgánicas tipo etanolamina o trietanolamina.

ABONOS QUE SÓLO DECLARAN UN OLIGOELEMENTO

BORO: ácido bórico, borato de sodio, borato de calcio, borato etanolamina, abono boratado en solución, abono aboratado en suspensión.

COBALTO: sal de cobalto, quelato de cobalto, solución de abono a base de cobalto.

COBRE: sal de cobre, óxido de cobre, hidróxido de cobre, quelato de cobre, abono a base de cobre, solución de abono a base de cobre, oxicloruro de cobre, suspensión de oxicloruro de cobre.

HIERRO: sal de hierro, quelato de hierro, solución de abono a base de hierro.

MANGANESO: sal de manganeso, quelato de manganeso, óxido de manganeso, abono a base de manganeso, solución de abono a base de manganeso.

MOLIBDENO: molibdato de sodio, molibdato de amonio, abono a base de molibdato, solución de abono a base de molibdeno.

CINC: sal de cinc, quelato de cinc, óxido de cinc, abono a base de cinc, solución de abono a base de cinc.

ENMIENDAS MINERALES

Carbonato cálcico molido, carbonato cálcico magnésico, cal viva, cal apagada, espuma de azucarería, margas y productos similares, anhidrita, carbonato magnésico, óxido de magnesio (magnesita), merl.

ABONOS ORGÁNICOS, ORGANOMINERALES Y ENMIENDAS ORGÁNICAS

- ABONOS ORGÁNICOS

a) Abono orgánico sólido . Producto sólido obtenido a partir de residuos animales y/o vegetales.

b) Aminoácidos . Producto en solución acuosa obtenido por alguno de los siguientes procesos: hidrólisis de proteínas, fermentación o síntesis. Su aplicación ofrece una serie de ventajas: aportan nitrógeno directamente utilizable por las plantas, ahorrando el gasto energético que implica la asimilación de los nitratos y provocan un aumento de la resistencia al estrés hídrico, salinidad, heladas, etc. Además, pueden incorporar triptófano en su composición, que como precursor del ácido indolacético, potencia el desarrollo del sistema radicular.

- ABONOS ORGANO-MINERALES

a) Abono organo-mineral sólido. Producto sólido obtenido por mezcla o combinación de abonos minerales y orgánicos.

b) Abono organo-mineral líquido. Producto en solución o en suspensión procedente de una mezcla o combinación de abonos minerales con materia orgánica de origen animal o vegetal.

- ENMIENDAS ORGÁNICAS

a) Enmienda húmica sólida. Producto sólido que aplicado al suelo aporta humus, mejorando sus propiedades físicas, químicas y biológicas.

b) Enmienda no húmica sólida. Producto dólido que aplicado al suelo preferentemente engendra humus, mejorando sus propiedades físicas, químicas y biológicas.

c) Ácidos húmicos líquidos. Producto en solución acuosa obtenido por tratamiento o procesado de turba, lignito o leonardita.

d) Materia orgánica líquida. Producto en solución o en suspensión obtenido por trataiento o procesado de un material de origen animal o vegetal.

e) Compost. Producto obtenido por fermentación aeróbica de residuos orgánicos.

f) Turba ácida. Residuos vegetales procedentes de plantas desarrolladas y descompuestas en un medio saturado de agua y puede contener originalmente cierta cantidad de material terroso.

g) Turba no ácida. Residuos vegetales procedentes de plantas desarrolladas y descompuestas en un medio saturado de agua y puede contener originalmente cierta cantidad de material terroso.

OTROS FERTILIZANTES Y AFINES

- ABONOS ESPECIALES

a) Abono de alta solubilidad. Fertilizante o abono sólido cuyo residuo insoluble en agua a 15 ºC, es menor del 0,5 %, a la mayor dosis recomendada para su uso.

b) Producto conteniendo aminoácidos. Producto que incorpora aminoácidos obtenidos por alguno de los siguientes procesos: hidrólisis de proteínas, fermentación o síntesis.

- CORRECTORES DE CARENCIAS

a) Cobre: acetato de cobre.

b) Hierro: citrato de hierro, sulfato de hierro amoniacal.

c) Calcio: calcio quelatado o complejado, cloruro cálcico.

d) Magnesio: magnesio quelatado o complejado.

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El uso de la roca fosfórica para fertilizantes

Para asegurar el suministro alimentario en los países en desarrollo es necesario intensificar los sistemas de producción agrícolas para incrementar la productividad. En este contexto será necesario el desarrollo de tecnologías a nivel suelo que puedan ser utilizadas en el corto plazo. El Fósforo (P) es un elemento nutricional esencial para las plantas y los animales. El uso apropiado de las rocas fosfóricas (PR) como fuentes de fósforo pueden contribuir a los cultivos sustentables.

Con el término rocas fosfóricas (PR) se conoce a los minerales que contienen fósforo. Las rocas fosfóricas son un recurso finito y no renovable. Los depósitos de roca fosfórica se encuentran alrededor del mundo. Pocos depósitos han sido explotados y alrededor del 90% de la producción de roca fosfórica mundial se utiliza en la industria de los fertilizantes para producir fertilizantes de fósforo. El restante 10% se utiliza en la fabricación de alimentos para animales, detergentes y productos químicos.

Sin embargo, muchos depósitos de roca fosfórica se encuentran en los trópicos y los subtrópicos y no han sido explotados. Una razón es que estos yacimientos no cumples los estándares para la producción de fertilizantes basados en fósforo solubles en agua utilizando tecnología convencional. Otra razón es que los depósitos son muy pequeños para sustentar la inversión requerida para su explotación y proceso.

La roca fosfórica es la material prima principal para la producción de fertilizantes basados en fósforo. El compuesto fosfórico en la roca fosfórica es una forma del mineral apatita. Dependiendo de su origen e historia geológica, las apatitas pueden tener características físicas, químicas y cristalográficas distintas.

Los factores que influyen la efectividad de la roca fosfórica para su uso en fertilizantes son: su reactividad, las propiedades del suelo, las condiciones climáticas, las especies que se cultivarán y las prácticas de cultivo.

La efectividad agrícola de la roca fosfórica se incrementa en cuanto sube la sustitución de carbonatos por fosfatos en el cristal de apatitia,, la baja concentración de carbonato de calcio en el mineral y el tamaño de la partícula (menos de 0.15 mm)

La roca fosfórica es un fertilizante natural, que presenta una adecuada relación de precios por unidad de nutriente, pero de menor concentración y más lenta solubilidad que los fertilizantes industriales. En suelos ácidos, mantiene una progresiva solubilización a través del tiempo que posibilita un aporte de P similar al de las fuentes más solubles.

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Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata

I. INTRODUCCIÓN

Esta guía está elaborada para formas de dosificación de liberación inmediata (IR) y tiene el propósito de proveer (1) recomendaciones generales para las pruebas de disolución; (2) enfoques para establecer especificaciones de disolución relacionadas con las características biofarmacéuticas de la sustancia medicinal; (3) métodos estadísticos para comparar los perfiles de disolución; y (4) un proceso para ayudar a determinar cuándo las pruebas de disolución bastan para otorgar una exención de un estudio de bioequivalencia in vivo . Este documento también provee recomendaciones para pruebas de disolución para ayudar a asegurar calidad y rendimiento continuos del producto medicinal después de ciertos cambios de fabricación posteriores a la aprobación. Se provee información sumaria sobre la metodología de disolución, los aparatos y las condiciones operativas para las pruebas de disolución de productos de IR en forma resumida en el Apéndice A. Esta guía tiene el propósito de complementar la guía de SUPAC-IR para la industria: Formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata ; Aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobación: q uímica, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo , con referencia específica a la generación de perfiles de disolución con fines comparativos.

II. ANTECEDENTES

La absorción de un fármaco desde una forma de dosificación sólida tras la administración oral depende de la liberación de la sustancia medicinal del producto medicinal, la disolución o solubilización del fármaco bajo condiciones fisiológicas y la permeabilidad por el sistema gastrointestinal. Debido a la naturaleza crítica de estos primeros dos pasos, la disolución in vitro puede ser relevante a la predicción del rendimiento in vivo . En base a esta consideración general, se utilizan las pruebas de disolución in vitro para las formas de dosificación oral sólidas, como comprimidos y cápsulas, para (1) evaluar la calidad de un producto medicinal lote a lote; (2) guiar el desarrollo de nuevas formulaciones;

y (3) asegurar la calidad y el rendimiento continuados del producto después de ciertos cambios, tales como cambios en la formulación, el proceso de fabricación, el sitio de fabricación y el aumento en escala del proceso de fabricación.

Se deberá considerar el conocimiento actual acerca de la solubilidad, permeabilidad, disolución y farmacocinética de un producto medicinal al definir las especificaciones de las pruebas de disolución para el proceso de aprobación del fármaco. También se deberá utilizar este conocimiento para asegurar la equivalencia continuada del producto, así como para asegurar la igualdad del producto bajo ciertos cambios de escala y posteriores a la aprobación.

Las solicitudes de fármacos nuevos (NDA) presentadas a la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) contienen datos de biodisponibilidad y datos de disolución in vitro que, junto con los datos de química, fabricación y controles (CMC), caracterizan la calidad y el rendimiento del producto medicinal. Por lo general se obtienen los datos de disolución in vitro de tandas que han sido utilizadas en estudios clínicos y/o de biodisponibilidad fundamentales y de otros estudios humanos realizados durante el desarrollo del producto. Se requieren datos de bioequivalencia aceptables y datos comparables de disolución in vitro y CMC para la aprobación de las solicitudes abreviadas de fármacos nuevos (ANDA) (21 CFR 314.94). Las especificaciones in vitro para los productos genéricos deberán establecerse en base a un perfil de disolución. Para las solicitudes de fármacos nuevos, así como las solicitudes de fármacos genéricos, las especificaciones de disolución deberán basarse en tandas aceptables clínicas, de biodisponibilidad y/o bioequivalencia.

Una vez establecidas las especificaciones en una NDA, se publican las especificaciones de disolución para la seguridad cualitativa de tanda en tanda en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) como normas en compendio, que se convierten en las especificaciones oficiales para todos los productos de IR posteriores con los mismos ingredientes activos. Por lo general, estas normas de disolución en compendio son pruebas de disolución de punto único, no perfiles.

III. SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE BIOFARMACÉUTICA

En base a la solubilidad y permeabilidad de los fármacos, se recomienda el siguiente Sistema de Clasificación de Biofarmacéutica (BCS) en la literatura (Amidon 1995):

Caso 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad

Caso 2: Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad

Caso 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad

Caso 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad

Se puede utilizar esta clasificación como base para establecer las especificaciones de disolución in vitro y también puede proveer una base para predecir la probabilidad de lograr una correlación in vivo-in vitro (IVIVC) exitosa. La solubilidad de un fármaco se determina disolviendo la dosis unitaria más alta del fármaco en 250 mL de tampón ajustado a un pH de entre 1,0 y 8,0. Se considera que una sustancia medicinal es altamente soluble cuando la dosis/el volumen de solubilidad de la solución son menores de o igual a 250 mL. Por lo general los fármacos de alta permeabilidad son aquellos con un grado de absorción mayor del 90% ante la ausencia de

inestabilidad documentada en el sistema gastrointestinal o cuya permeabilidad se haya determinado experimentalmente. El BCS sugiere que para fármacos de alta solubilidad, alta permeabilidad (caso 1) y en algunos casos para fármacos de alta solubilidad, baja permeabilidad (caso 3), una disolución del 85% en 0,1N de HCl en 15 minutos puede asegurar que la biodisponibilidad del fármaco no esté limitada por disolución. En estos casos, el paso de limitación de velocidad para la absorción del fármaco es el vaciamiento gástrico.

El tiempo de residencia (vaciamiento) gástrico T50% medio es de 15-20 minutos bajo condiciones de ayuno. En base a esta información, una conclusión conservadora es que un producto medicinal que experimenta una disolución del 85% en 15 minutos bajo condiciones de prueba de disolución suaves en 0,1N de HCl se comporta como una solución y por lo general no debería tener ningún problema de biodisponibilidad. Si la disolución es más lenta que el vaciamiento gástrico, se recomienda un perfil de disolución con puntos temporales múltiples en medios múltiples.

En el caso de fármacos de baja solubilidad/alta permeabilidad (caso 2), la disolución del fármaco puede ser el paso de limitación de velocidad para la absorción del fármaco y se puede esperar una IVIVC. Se recomienda un perfil de disolución en medios múltiples para los productos medicinales de esta categoría. En el caso de fármacos de alta solubilidad/baja permeabilidad (caso 3), la permeabilidad es el paso de control de velocidad y es posible una IVIVC limitada, según las velocidades relativas de disolución y tránsito intestinal. Los fármacos del caso 4 (es decir, baja solubilidad/baja permeabilidad) presentan problemas significativos para la entrega oral del fármaco.

IV. CÓMO ESTABLECER LAS ESPECIFICACIONES DE DISOLUCIÓN

Se establecen las especificaciones de disolución in vitro para asegurar la constancia de tanda en tanda y para indicar posibles problemas con la biodisponibilidad in vivo . Para las NDA, las especificaciones de disolución deberán basarse en tandas clínicas, de biodisponibilidad fundamental y/o bioequivalencia aceptables. Para las ANDA/AADA, las especificaciones de disolución deberán basarse en el rendimiento de las tandas de bioequivalencia aceptables del producto medicinal. Las especificaciones de disolución de las NDA deberán basarse en la experiencia obtenida durante el proceso de desarrollar el fármaco y el rendimiento in vitro de tandas de prueba apropiadas. En el caso de un producto medicinal genérico, por lo general las especificaciones de disolución son las mismas del fármaco de referencia que figura en la lista (RLD). Se confirman las especificaciones probando el rendimiento de disolución del producto medicinal genérico de un estudio de bioequivalencia aceptable. Si la disolución del producto genérico es sustancialmente distinta en comparación con la del fármaco de referencia que figura en la lista y los datos in vivo siguen siendo aceptables, se puede establecer una especificación de disolución distinta para el producto genérico. Una vez que se establece una especificación de disolución, el producto medicinal deberá cumplir con esa especificación a lo largo de su vida de estante.

La guía Q1A de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) ( Pruebas de estabilidad de sustancias medicinales y productos medicinales nuevos ) ha recomendado que para una NDA se coloquen tres tandas (dos piloto y una de menor escala) en pruebas de estabilidad. Estas tandas también pueden utilizarse para establecer especificaciones de disolución cuando existe una relación oportuna de bioequivalencia entre estas tandas y tanto la tanda de ensayo clínico fundamental como el producto medicinal propuesto para el mercado.

La guía describe tres categorías de especificaciones de pruebas de disolución para productos medicinales de liberación inmediata.

· Especificaciones de punto único

Como prueba de control de calidad rutinaria. (Para productos medicinales altamente solubles y de rápida disolución.)

· Especificaciones de dos puntos

1. Para caracterizar la calidad del producto medicinal.

2. Como prueba de control de calidad rutinaria para ciertos tipos de productos medicinales (p.ej., un producto medicinal de disolución lenta o poco soluble en agua como carbamazepina).

· Comparación de perfiles de disolución

1. Para aceptar la igualdad de productos bajo cambios relacionados con SUPAC.

2. Para eximir de los requisitos de bioequivalencia para las concentraciones menores de una forma de dosificación.

3. Para apoyar exenciones para otros requisitos de bioequivalencia.

En el futuro, un enfoque de dos puntos en el tiempo puede ser útil, tanto para caracterizar un producto medicinal como para servir de especificación de control de calidad.

A. Enfoques para establecer especificaciones de disolución para una entidad química nueva

Se presentan la metodología y las especificaciones de disolución elaboradas por un patrocinador en la sección de biofarmacéutica (21 CFR 320.24(b)(5)), y la sección de química, fabricación y controles (21 CFR 314.50(d)(1)(ii)(a)) de una NDA. Se deberá elaborar las características de disolución del producto medicinal en base a la consideración del perfil de solubilidad del pH y la pKa de la sustancia medicinal. La medición de la permeabilidad o el coeficiente de partición de octanol/agua del fármaco puede ser útil en la selección de la metodología y las especificaciones de disolución. Las especificaciones de disolución se establecen consultando al personal de biofarmacéutica y revisión de CMC en la Oficina de Ciencia Farmacéutica (OPS). Para las NDA, las especificaciones deberán basarse en las características de disolución de tandas utilizadas en ensayos clínicos fundamentales y/o en estudios de biodisponibilidad confirmativos. Si la formulación propuesta para la comercialización difiere significativamente del producto medicinal utilizado en los ensayos clínicos fundamentales, se recomienda realizar pruebas de disolución y bioequivalencia entre las dos formulaciones.

Se deberá realizar las pruebas de disolución bajo condiciones de prueba suaves, método de cesta a 50/100 rpm o método de paleta a 50/75 rpm, en intervalos de 15 minutos, para generar un perfil de disolución. Para productos que se disuelven rápidamente, tal vez haga falta generar un muestreo de perfiles adecuados a intervalos de 5 ó 10 minutos. Para productos medicinales altamente solubles y de disolución rápida (clases 1 y 3 del BCS), basta una especificación de prueba de disolución de punto único de 85% de NLT (Q=80%) en 60 minutos o menos como prueba de control de calidad rutinaria de uniformidad de tanda en tanda. Para fármacos que se disuelven lentamente o que son poco solubles en agua (clase 2 del BCS), se recomienda una especificación de disolución de dos puntos, uno a los 15 minutos que debe incluir una gama de disolución (una ventana de disolución) y el otro en un punto posterior (30, 45 ó 60 minutos) para asegurar una disolución del 85% para caracterizar la calidad del producto. Se espera que el producto cumplirá las especificaciones de disolución a lo largo de su vida de estante. Si las características de disolución del producto medicinal cambian con el tiempo, la modificación de las especificaciones dependerá de la demostración de bioequivalencia del producto cambiado con la biotanda original o la tanda fundamental. Para asegurar una equivalencia de tanda en tanda continua del producto después del aumento en escala y los cambios posteriores a la aprobación en el mercado, los perfiles de disolución deberán permanecer comparables a los de la biotanda aprobada o la(s) tanda(s) de ensayo clínico fundamental(es).

B. Enfoques para establecer las especificaciones de disolución para productos genéricos

Los enfoques para establecer las especificaciones de disolución para los productos genéricos corresponden a tres categorías, según si existe o no una prueba de compendio oficial para el producto medicinal y la naturaleza de la prueba de disolución empleada para el fármaco de referencia que figura en la lista. Todos los productos medicinales nuevos aprobados deberán cumplir con los requisitos actuales de las pruebas de disolución de la USP, de existir. Las tres categorías son:

1. Prueba de disolución del producto medicinal de USP disponible

En este caso, la prueba de disolución de control de calidad es la prueba descrita en la USP. La División de Bioequivalencia, Oficina de Fármacos Genéricos, también recomienda tomar un perfil de disolución a intervalos de 15 minutos o menos usando el método de la USP para los productos de prueba y referencia (12 unidades cada uno). La División de Bioequivalencia también podrá recomendar la presentación de datos de disolución adicionales cuando se justifique científicamente. Los ejemplos de esto incluyen (1) casos en los cuales la USP no especifica una prueba de disolución para todas las sustancias medicinales activas de un producto combinado y (2) casos en los cuales la USP especifica el uso de un aparto de desintegración.

2. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista disponible al público.

En este caso, se recomienda un perfil de disolución a intervalos de 15 minutos de los productos de prueba y referencia (12 unidades cada uno) utilizando el método aprobado para el producto de referencia que figura en la lista. La División de Bioequivalencia también podrá solicitar la presentación de datos de pruebas de disolución adicionales como condición de aprobación cuando se justifique científicamente.

3. Prueba de disolución del producto medicinal de USP no disponible; prueba de disolución para el producto medicinal de NDA de referencia que figura en la lista no disponible al público

En este caso, se recomienda pruebas de disolución comparativas utilizando productos de prueba y referencia bajo una variedad de condiciones de prueba. Las condiciones de prueba pueden incluir diversos medios de disolución (pH 1 a 6,8), la adición de un surfactante y el uso de los aparatos 1 y 2 con agitación variada. En todos los casos, se deberá generar los perfiles según lo recomendado anteriormente. Las especificaciones de disolución se establecen en base a los datos de bioequivalencia y otros datos disponibles.

C. Casos especiales

1. Prueba de disolución de dos puntos

Para productos medicinales poco solubles en agua (p.ej., carbamazepina), se recomienda pruebas de disolución en más de un punto temporal para el control de calidad rutinario para asegurar el rendimiento del producto in vivo . Como alternativa, se podrá utilizar un perfil de disolución para fines de control de calidad.

2. Pruebas de disolución de dos etapas

Para reflejar con mayor precisión las condiciones fisiológicas del sistema gastrointestinal, se puede emplear pruebas de disolución de dos etapas en fluido gástrico simulado (SGF) con y sin pepsina o fluido intestinal simulado (SIF) con y sin pancreatina para evaluar la calidad del producto de tanda en tanda siempre que se mantenga la bioequivalencia.

Ejemplos recientes que involucran cápsulas de gelatina blandas y duras muestran una disminución en el perfil de disolución a lo largo del tiempo tanto en SGF como SIF sin enzimas. Esto ha sido atribuido a la formación de telilla. Cuando se llevó a cabo la disolución de cápsulas envejecidas o de liberación más lenta en presencia de una enzima (pepsina en SGF o pancreatina en SIF), so observó un aumento significativo en la disolución. En este entorno, puede hacer falta medios múltiples de disolución para evaluar la calidad del producto adecuadamente.

D. Metodología de mapeo o superfície de respuesta

El mapeo se define como un proceso para determinar la relación entre variables de fabricación críticas (CMV) y una superficie de respuesta derivada de un perfil de disolución in vitro y un conjunto de datos de biodisponibilidad in vivo . Las CMV

incluyen cambios en la formulación, el proceso, los equipos, los materiales y los métodos para el producto medicinal que pueden afectar la disolución in vitro significativamente (Skelly 1990, Shah 1992). La meta es elaborar especificaciones de productos que asegurarán la bioequivalencia de tandas futuras preparadas dentro de los límites de las especificaciones de disolución aceptables. Hay varios diseños experimentales disponibles para estudiar la influencia de las CMV en el rendimiento del producto. Un enfoque para estudiar y evaluar el proceso de mapeo incluye (1) preparar dos formulaciones de dosificación o más utilizando CMV para estudiar sus características de disolución in vitro ; (2) probar los productos con las características de disolución más rápidas y más lentas junto con el patrón o la forma de dosificación a comercializarse en grupos pequeños (p.ej., n > 12) de sujetos humanos; y (3) determinar la biodisponibilidad de los productos y la relación in vitro-in vivo . Los productos con características extremas de disolución también se conocen como tandas laterales (Siewert 1995). Si se descubre que los productos con la gama extrema de las características de disolución son bioequivalentes con el patrón o la forma de dosificación a comercializarse , las tandas futuras con características de disolución entre estas gamas deberán ser equivalentes entre sí. Se puede considerar que este enfoque es una verificación de los límites de las especificaciones de disolución. Las especificaciones de disolución establecidas utilizando un enfoque de mapeo proveerán la probabilidad máxima de asegurar calidad y rendimiento estables en el producto. Según el número de productos evaluados, el estudio de mapeo puede proveer información sobre correlaciones in vitro-in vivo y/o una relación de orden por rango entre los datos in vivo e in vitro .

E. Correlaciones in vivo-in vitro

Para productos de liberación inmediata altamente solubles en agua (clases 1 y 3 del BCS), tal vez no sea posible una IVIVC. Para productos poco solubles en agua, clase 2 del BCS, tal vez sea posible una IVIVC.

El valor de la disolución como herramienta de control de calidad para predecir el rendimiento in vivo de un producto medicinal mejora significativamente si se establece una relación (correlación o asociación) in vitro-in vivo . La prueba in vitro sirve como herramienta para distinguir entre productos medicinales aceptables e inaceptables. Los productos aceptables son bioequivalentes, en términos del rendimiento in vivo , mientras que los productos inaceptables no lo son. Para lograr una correlación in vitro-in vivo , deberá haber por lo menos tres tandas disponibles que difieran en el rendimiento in vivo así como in vitro . Si las tandas muestran diferencias en el rendimiento in vivo , entonces se puede modificar las condiciones de prueba in vitro para corresponder a los datos in vivo para lograr una correlación in vitro-in vivo . Si no se encuentra ninguna diferencia entre el rendimiento in vivo de las tandas y si el rendimiento in vitro es distinto, tal vez sea posible modificar las condiciones de prueba para lograr el mismo rendimiento de disolución que las tandas estudiadas in vivo . Con mucha frecuencia, se encuentra que la prueba de disolución in vitro es más sensible y discriminatoria que la prueba in vivo . Desde el punto de vista de la seguridad cualitativa, se prefiere un método de disolución más discriminatorio, porque la prueba indicará posibles cambios en la calidad del producto antes de que sea afectado el rendimiento in vivo .

F. Validación y verificación de las especificaciones

Tal vez haga falta confirmación con estudios in vivo para la validación de un sistema in vitro . En esta situación, se deberá utilizar la misma formulación pero se deberá variar la no formulación de CMV. Se deberá preparar dos tandas con perfiles in vitro distintos (enfoque de mapeo). Luego se deberá probar estos productos in vivo . Si los dos productos muestran características in vivo distintas, entonces se valida el sistema. Por el contrario, si no hay diferencia en el rendimiento in vivo , se puede interpretar que los resultados verifican los límites de especificación de disolución expuestos bajo mapeo. Por lo tanto, se deberá confirmar o la validación o la verificación de las especificaciones de disolución.

V. COMPARACIONES DE LOS PERFILES DE DISOLUCIÓN

Hasta hace poco, se han utilizado especificaciones y pruebas de disolución de punto único para evaluar los aumentos en escala y cambios posteriores a la aprobación, como (1) aumento en escala, (2) cambios en el sitio de fabricación, (3) cambios en componentes y composición, y (4) cambios en equipos y procesos. Un producto cambiado también puede ser una concentración menor de un producto medicinal previamente aprobado. Ante ciertos cambios menores, la prueba de disolución de punto único puede ser adecuada para asegurar que no haya cambios de calidad y rendimiento en el producto. Para cambios más importantes, se recomienda una comparación de perfiles de disolución realizada bajo condiciones idénticas para el producto antes y después del(de los) cambio(s) (ver SUPAC-IR). Los perfiles de disolución pueden considerarse similares en razón de (1) similitud global de los perfiles y (2) similitud en cada punto temporal de disolución de la muestra. Se puede realizar la comparación de perfiles de disolución utilizando un método independiente de modelo o dependiente de modelo.

A. Enfoque independiente de modelo utilizando un factor de similitud

Un enfoque independiente de modelo sencillo utiliza un factor de diferencia (f 1 ) y un factor de similitud (f 2 ) para comparar los perfiles de disolución (Moore 1996). El factor de diferencia (f 1 ) calcula la diferencia porcentual (%) entre las dos curvas en cada punto temporal y es una medida del error relativo entre las dos curvas:

f 1 = {[ _ t=1 n | R t - T t | ]/[ _ t=1 n R t ]} _ 100

donde n es el número de puntos temporales, R t es el valor de disolución de la tanda de referencia (anterior al cambio) en el tiempo t, y T t es el valor de disolución de la tanda de prueba (posterior al cambio) en el tiempo t.

El factor de similitud (f 2 ) es una transformación de raíz cuadrada recíproca logarítmica de la suma del error cuadrado y es una medición de la similitud en la disolución porcentual (%) entre las dos curvas.

f 2 = 50 _ log {[1+(1/n) _ t=1 n ( R t - T t ) 2 ] -0.5 _ 100}

A continuación hay un procedimiento específico para determinar los factores de diferencia y similitud:

1. Determinar el perfil de disolución de dos productos (12 unidades cada uno) de los productos de prueba (posteriores al cambio) y referencia (anteriores al cambio).

2. Usando los valores de disolución medios de ambas curvas en cada intervalo temporal, calcular el factor de diferencia (f 1 ) y el factor de similitud (f 2 ) usando las ecuaciones que figuran arriba.

3. Para que las curvas se consideren similares, los valores de f 1 deberán estar cerca de 0, y los valores de f 2 deberán estar cerca de 100. Por lo general, los valores de f 1 de hasta 15 (0-15) y los valores de f 2 mayores de 50 (50-100) aseguran la igualdad o equivalencia de las dos curvas y, por lo tanto, del rendimiento de los productos de prueba (posteriores al cambio) y referencia (anteriores al cambio).

Este método independiente de modelo es más conveniente para la comparación de los perfiles de disolución cuando hay tres a cuatro o más puntos temporales de disolución disponibles. También deberá considerarse las siguientes recomendaciones como sugerencias adicionales para el enfoque general:

· Las mediciones de disolución de las tandas de prueba y referencia deberán realizarse bajo exactamente las mismas condiciones. Los puntos temporales de disolución para ambos perfiles deberán ser los mismos (p.ej., 15, 30, 45, 60 minutos). La tanda de referencia utilizada deberá ser el producto fabricado más recientemente antes del cambio.

· Sólo se deberá considerar una medición después de la disolución del 85% de ambos productos.

· Para permitir el uso de datos medios, el coeficiente porcentual de variación en los puntos temporales más tempranos (p.ej., 15 minutos) no deberá ser más del 20%, y en otros puntos temporales no deberá ser más del 10%.

· Los valores de disolución medios de R t pueden derivarse o de (1) la última tanda anterior al cambio (de referencia) o (2) las últimas dos tandas o más fabricadas consecutivamente antes del cambio.

B. Procedimiento de región de certeza multivariado independiente de modelo

En casos donde la variación dentro de la tanda es más del 15% de CV, conviene más un procedimiento independiente de modelo multivariado para la comparación de los perfiles de disolución. Se sugieren los siguientes pasos:

1. Determinar los límites de similitud en términos de la distancia estadística multivariada (MSD) en base a diferencias en disolución entre las tandas en relación a las tandas de referencia (aprobadas por patrón).

2. Calcular la MSD entre las disoluciones de prueba y referencia medias.

3. Calcular el intervalo de certeza del 90% de la verdadera MSD entre las tandas de prueba y referencia.

4. Comparar el límite superior del intervalo de certeza con el límite de similitud. Se considera que la tanda de prueba es similar a la tanda de referencia si el límite superior del intervalo de certeza es igual a o menor al límite de similitud.

C. Enfoques dependientes de modelos

Se han descrito varios modelos matemáticos en la literatura para corresponder a los perfiles de disolución. Se sugieren los siguientes procedimientos para permitir la aplicación de estos modelos a la comparación de los perfiles de disolución:

1. Seleccionar el modelo más apropiado para los perfiles de disolución de las tandas patrones anteriores al cambio y aprobadas. Se recomienda un modelo con no más de tres parámetros (como los modelos lineal, cuadrático, logístico, probit y Weibull).

2. Usando los datos para el perfil generado para cada unidad, aparear los datos con el modelo más apropiado.

3. Se fija una región de similitud basada en la variación de parámetros del modelo apareado con las unidades de prueba (p.ej., cápsulas o comprimidos) de las tandas aprobadas patrones.

4. Calcular la MSD en los parámetros del modelo entre las tandas de prueba y referencia.

5. Calcular la región de certeza del 90% de la verdadera diferencia entre las dos tandas.

6. Comparar los límites de la región de certeza con la región de similitud. Si la región de certeza está dentro de los límites de la región de similitud, se considera que la tanda de prueba tiene un perfil de disolución similar a la tanda de referencia.

VI. DISOLUCIÓN Y SUPAC-IR

La guía de SUPAC-IR define los niveles de cambios, las pruebas recomendadas y la documentación a archivarse para asegurar la calidad y el rendimiento del producto de referencia (producto anterior al cambio) con los cambios posteriores a la aprobación en (1) componentes y composición, (2) sitio de fabricación, (3) escala de fabricación y (4) cambios de proceso y equipos en los productos de liberación inmediata (FDA 1995). Según el nivel de cambio y el sistema de clasificación de biofarmacéutica de la sustancia medicinal activa, la guía de SUPAC-IR recomienda distintos niveles de prueba de disolución in vitro y/o estudios de bioequivalencia in vivo . Las pruebas varían según la gama terapéutica y los factores de solubilidad y permeabilidad de la sustancia medicinal. Para cambios de formulación más allá de los que figuran en la guía, se recomienda realizar determinaciones adicionales de perfiles de disolución en diversos medios. Para cambios de sitio de fabricación, cambios en equipos para aumentos en escala y cambios menores en el proceso, las pruebas de disolución solas deberían bastar para asegurar que no cambien la calidad y el rendimiento del producto. La guía de SUPAC-IR recomienda comparaciones de perfiles de disolución para aprobar los diversos niveles de cambios y documentar la igualdad del producto entre el producto de prueba (posterior al cambio) y de referencia (anterior al cambio) Recomienda comparaciones de perfiles de disolución utilizando un enfoque independiente de modelo y el factor de similitud (f 2 ).

VII. BIOEXENCIONES

Además de las pruebas de control de calidad rutinarias, se han utilizado las pruebas de disolución comparativa para la exención de los requisitos de bioequivalencia (bioexenciones) para concentraciones menores de una forma de dosificación. Para las bioexenciones, se deberá generar y evaluar un perfil de disolución utilizando uno de los métodos descritos bajo la Sección V de esta guía, "Comparaciones de perfiles de disolución". Por lo general se proveen bioexenciones para concentraciones múltiples tras la aprobación de un estudio de bioequivalencia realizado en una concentración, utilizando los siguientes criterios:

Para concentraciones múltiples de productos de IR de cinética lineal, se puede realizar el estudio de bioequivalencia en la concentración más alta y se puede otorgar exenciones de estudios in vivo para concentraciones menores, en base a una prueba de disolución adecuada, siempre que las concentraciones menores sean proporcionalmente similares en comparación (21 CFR 320.22(d)(2)). Similar también puede interpretarse para entender que las diversas concentraciones de los productos están dentro del alcance de los cambios permitidos bajo la categoría de "Componentes y composición" tratada en la guía de SUPAC-IR. En todos los casos, la aprobación de las concentraciones adicionales se basa en comparaciones de perfiles de disolución entre estas concentraciones adicionales y la concentración de la tanda utilizada en el estudio de bioequivalencia fundamental.

Apéndice A

Condiciones para las pruebas de disolución

Aparatos

Los métodos de prueba de disolución utilizados más comúnmente son (1) el método de cesta (Aparato 1) y (2) el método de paleta (Aparato 2) (Shah 1989). Los métodos de cesta y paleta son sencillos, robustos, están bien normalizados y se utilizan en todo el mundo. Estos métodos son lo suficientemente flexibles como para permitir la realización de pruebas de disolución para una variedad de productos medicinales. Por este motivo, debería utilizarse los métodos de disolución in vitro descritos en la Farmacopea Estadounidense (USP), Aparato 1 y Aparato 2, salvo que se pruebe que no son satisfactorios. De hacer falta, se puede considerar los procedimientos de disolución in vitro , como el cilindro de doble acción (Aparato 3) y un sistema celular de flujo continuo (Aparato 4) descritos en la USP. Se deberá considerar estas metodologías u otras alternativas/modificaciones en base a su superioridad probada para un producto en particular. Debido a la diversidad de variables biológicas y de formulación, y la naturaleza evolutiva del conocimiento en esta área, tal vez haga falta realizar diversas modificaciones experimentales para obtener una correlación in vivo apropiada con los datos de liberación in vitro . Por lo general se puede utilizar las metodologías y los aparatos de disolución descritos en la USP con muestreos manuales o procedimientos automatizados.

Medio de disolución

En lo posible, las pruebas de disolución se deberán realizar bajo condiciones fisiológicas. Esto permite la interpretación de los datos de disolución en relación al rendimiento in vivo del producto. Sin embargo, no hace falta una adherencia estricta al ambiente gastrointestinal en las pruebas de disolución rutinarias. Las condiciones de prueba deberán basarse en las características fisicoquímicas de la sustancia medicinal y las condiciones ambientales a las cuales podría estar expuesta la forma de dosificación tras la administración oral.

Por lo general el volumen del medio de disolución es de 500, 900 ó 1000 mL. Es deseable pero no obligatorio tener condiciones de pila. Se deberá utilizar un medio acuoso con una gama de pH de 1,2 a 6,8 (la misma concentración iónica de los tampones de la USP). Para simular el fluido intestinal (SIF), se deberá emplear un medio de disolución con un pH de 6,8. Se deberá justificar un pH más alto caso por caso y, por lo general, el pH no deberá excederse de 8,0. Para simular un fluido gástrico (SGF), se deberá emplear un medio de disolución con un pH de 1,2 sin enzimas. Se deberá evaluar la necesidad de enzimas en SGF y SIF caso por caso y justificarla. La experiencia reciente con productos en cápsulas de gelatina indica la posible necesidad de enzimas (pepsina con SGF y pancreatina con SIF) para disolver las telillas, de formarse, para permitir la disolución del fármaco. También se desalienta el uso de agua como medio de disolución porque las condiciones de prueba como pH y tensión superficial pueden variar según la fuente de agua y pueden cambiar durante la prueba de disolución misma, debido a la influencia de los ingredientes activos e inactivos. Para productos medicinales insolubles en agua o poco solubles en agua, se recomienda el uso de un surfactante como laurilsulfato sódico (Shah 1989, 1995). Se deberá justificar la necesidad y cantidad del surfactante. Se desalienta el uso de un medio hidroalcohólico.

Se deberá realizar todas las pruebas de disolución para formas de dosificación de IR a 37 _ 0,5_C. Se puede utilizar el método de cesta y paleta para realizar las pruebas de disolución bajo condiciones de medios múltiples (p.ej. se puede realizar la prueba de disolución inicial a un pH de 1,2 y, tras un intervalo apropiado, se puede agregar una pequeña cantidad de tampón para aumentar el pH a 6,8). Como alternativa, si se desea agregar una enzima, se puede agregar después de los estudios iniciales (sin enzimas). El uso del Aparato 3 permite el cambio fácil del medio. También se puede adoptar el Aparato 4 para un cambio en medio de disolución durante el curso de disolución.

Ciertos productos y formulaciones medicinales son sensibles al aire disuelto en el medio de disolución y necesitarán desaireación. Por lo general, las formas de dosificación en cápsulas tienden a flotar durante las pruebas de disolución con el método de paleta. En tales casos, se recomienda utilizar varias vueltas de una hélice de alambre (USP) alrededor de la cápsula.

Se deberá realizar las pruebas de aptitud de los aparatos con un patrón de rendimiento (es decir, calibradores) por lo menos dos veces al año y después de cualquier cambio o movimiento significativo en el equipo. Sin embargo, es posible que un cambio de cesta a paleta o vice versa requiera recalibrado. Los equipos y la metodología de disolución deberán incluir las indicaciones de operación relacionadas con el producto como la desaireación del medio disuelto y el uso de una hélice de alambres para las cápsulas. La validación de los procedimientos automatizados en comparación con los procedimientos manuales deberá estar bien documentada. La validación de los pasos determinativos en el proceso de la prueba de disolución deberá cumplir con las normas establecidas para la metodología analítica.

Agitación

Por lo general, se deberá mantener condiciones de agitación suave durante las pruebas de disolución para permitir un poder de discriminación máximo y para detectar productos con un pobre rendimiento in vivo . Utilizando el método de cesta, la agitación (o velocidad de mezcla) común es de 50-100 rpm; con el método de paleta, es de 50-75 (Shah et al., 1992). Casi nunca se utilizan los Aparatos 3 y 4 para evaluar la disolución de productos medicinales de liberación inmediata.

Validación

La validación de los aparatos y la metodología de disolución deberá incluir (1) la prueba de aptitud del sistema utilizando calibradores; (2) desaireación, de hacer falta; (3) validación entre los procedimientos manuales y automatizados; y (4) validación de un paso determinativo (es decir, los métodos analíticos empleados en el análisis cuantitativo de las muestras de disolución). Esto deberá incluir todos los pasos y procedimientos apropiados de la validación de los métodos analíticos.

REFERENCIAS

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United States Pharmacopeia [Farmacopea estadounidense] (USP), U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD.

[Guide for the Industry]

Translated into Spanish by the Ralph McElroy Translation Company

910 West Avenue, Austin, Texas 78701 USA

1 Esta guía ha sido preparada por el Grupo de Trabajo Perito de Liberación Inmediata del Comité de Coordinación de Biofarmacéutica en el Centro de Evaluación e Investigación de Drogas (CDER) de la Administración de Alimentos y Drogas. Este documento guía representa el pensamiento actual de la Agencia acerca de las pruebas de disolución de las formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata. No crea ni confiere ningún derecho para ni en ninguna persona y no funciona para obligar a la FDA o el público. Se puede utilizar un enfoque alternativo si tal enfoque satisface los requisitos del estado o los reglamentos aplicables, o ambos.

Fuente: http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/1713bp1.htm

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